Was versteht man unter rezeptor-liganden-wechselwirkungen?

Pharmakologische Krebsbehandlung kann eröffnen

Neue Forschungen zeigen nun auf molekularer Ebene, wie Rezeptoren der Frizzled-Gruppe (FZD) aktiviert werden und als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren fungieren. Ein grundlegenderes Verständnis der Aktivierungsmechanismen ermöglicht einen besseren Einblick in die Art und Weise, wie WNT-Proteine FZDs binden und aktivieren.

Darüber hinaus zeigt die Entdeckung erste niedermolekulare Substanzen, die direkt auf FZDs einwirken und somit tatsächlich möglich ist, diese Rezeptorfamilie pharmakologisch anzugreifen.

Da viele verschiedene Tumorformen durch einen erhöhten WNT-Signalweg gekennzeichnet sind, würden Therapien, die FZDs angreifen, als Ergänzung zur heutigen Krebsbehandlung dienen, schreibt außerordentlicher Professor Gunnar Schulte, Forschungsgruppenleiter an der Abteilung für Physiologie und Pharmakologie des Karolinska Institutet.

Zelluläre Signalübertragung über eine Vielzahl verschiedener Die Signalwege müssen im Gleichgewicht sein, um die Homöostase in gesundem Gewebe aufrechtzuerhalten.

Eine Überaktivierung von Signalwegen, zum Beispiel durch Mutation von Onkogenen, stört das Gleichgewicht und kann so zu einer vermehrten Zellteilung und Tumorinitiierung führen. Das Onkogen KRAS ist ein klassisches Beispiel, bei dem Mutationen zu einem konstitutiven aktiven Signalprotein führen, das die Teilungsfähigkeit der Zellen dramatisch erhöht. Vor etwas mehr als dreißig Jahren wurde ein Proto-Onkogen entdeckt, das Brustkrebs verursacht, int1 genannt wurde und das dann wegen seiner Homologie zum flügellosen Gen in Drosophila melanogaster WNT1 genannt wurde.

WNT1 ist eines von 19 Signalproteinen, die die WNT-Familie beim Menschen bilden und von vielen Körperzellen sezerniert werden, um sowohl die Entwicklung des Fötus als auch die Homöostase des Gewebes zu koordinieren (Clevers und Nusse, 2012). Die WNT-Proteine dienen als extrazellulärer Ligand für eine Reihe von Transmembranrezeptoren wie Frizzled 1-10 (FZD1-10) und LDL-Rezeptor-verwandte Protein 5/6 (LRP5/6).

Die Bindung von WNT an die Rezeptoren initiiert den sogenannten WNT/?-Catenin-Signalweg, bei dem ?-Catenin die Gentranskription moduliert, was zu einer zunehmenden Proliferation führt.

Viele Komponenten dieses Signalwegs wurden mit krebserregenden Signalwegen bei verschiedenen Tumorformen in Verbindung gebracht (Nusse und Clevers, 2017). An der Spitze stehen Mutationen im Protein adenomatöse Polyposis coli (APC), das in jungen Jahren mit Darmkrebs in Verbindung gebracht wurde und bei etwa 85 Prozent aller Darmkrebspatienten mutiert ist. Funktionelle APC ist ein zentraler Inhibitor des WNT/?-Catenin-Signalwegs und die Mutationen beeinflussen diesen inhibitorischen Effekt, ein Befund, der einmal mehr unterstreicht, dass ein überaktiver WNT-Signalweg zu Krebs führt.

Eine erhöhte WNT-Signalübertragung wurde bei vielen verschiedenen Krebsarten nachgewiesen, darunter bei verschiedenen Epithelkarzinomen, der größten Gruppe menschlicher Tumoren. Die große Bedeutung der WNT-Signale für die Tumorentstehung bringt ein großes Interesse daran, diesen Signalweg pharmakologisch (Blagodatski et al., 2014; Koval und Katanaev, 2012; Shaw et al., 2019).

FZDS ALS G-PROTEIN-GEKOPPELTE REZEPTOREN
WNT-Proteine binden und aktivieren FZDs, eine Rezeptorfamilie, die im Fokus meiner Arbeitsgruppe steht.

FZDs ähneln strukturell und funktionell klassischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) wie Adrenalin-, Histamin- oder Dopaminrezeptoren, obwohl die Funktion von FZDs als GPCRs umstritten ist (Malbon, 2011). Obwohl seit mehr als 20 Jahren bekannt ist, dass FZDs WNT-Rezeptoren sind, sind die Mechanismen hinter der WNT-induzierten FZD-Aktivierung eher unklar. Nach jahrelanger Forschung und kürzlich veröffentlichten Ergebnissen scheint es nun, dass sich die FZD-Aktivierung im WNT/Catenin-Signalweg grundlegend von der heterotrimeren G-Protein-gekoppelten Aktivität dieser Rezeptoren unterscheidet (Bowin et al., 2019)Karolinska Institutet, Biomedicum (6D).

In den letzten zehn Jahren habe ich geforscht, um zu verstehen, ob und wie FZDs heterotrimere G-Proteine aktivieren, d.h. wie FZDs in der Lage sind, ähnliche transzelluläre Veränderungen wie Adrenalin-, Histamin- oder Angiotensinrezeptoren zu aktivieren. Die Idee dahinter ist und war nicht nur rein akademischer Natur, um zu verstehen, wie FZDs funktionieren, sondern wurde vor allem von der Idee getrieben, FZDs genauso beeinflussen zu können, wie heute Betablocker, Antihistaminika oder Angiotensin-Rezeptorblocker eingesetzt werden.

GPCRs werden seit langem erfolgreich als Zielmoleküle für wirksame Therapien eingesetzt, warum sollte der gleiche Erfolg nicht durch den Angriff auf FZDs erzielt werden?

Derzeit gibt es keine kleinen Moleküle, die als Agonisten oder Antagonisten auf FZDs wirken. Die neuesten Forschungserkenntnisse, die auf der direkten Messung der FZD-Aktivierung durch Visualisierung von Konformationsänderungen im Rezeptormolekül oder Wechselwirkungen mit heterotrimeren G-Proteinen oder auf der Messung von G-Proteinen beruhen, wurden jedoch Eine Krebsbehandlung mit Molekülen, die entweder mit WNTs um die FZD-Bindung als neutrale Antagonisten konkurrieren oder gleichzeitig die FZD-Aktivität reduzieren, sogenannte inverse Agonisten, würde bei einer bestimmten Untergruppe von Tumoren eine gute Ergänzung zur heutigen Krebsbehandlung bieten.

Tumoren, die durch hohe WNT-Spiegel gekennzeichnet sind, wären im Vergleich zu Tumoren, die durch Mutationen in nachgeschalteten Komponenten wie APCs verursacht werden, geeignete Ziele für die Behandlung.

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