Funktion des rezeptors

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Zusammenfassung des Projekts

Hintergrund
Der Tyrosinkinase-Rezeptor (TKR) ist ein Transmembranprotein, das Signale aus der extrazellulären Umgebung an das Zytoplasma und den Zellkern weiterleitet.

Auf diese Weise kann TKR normale zelluläre Prozesse wie Überleben, Wachstum und Differenzierung regulieren. Eine abnormale TKR-Aktivität wurde zuvor mit der Krebsentstehung in Verbindung gebracht. In den letzten Jahren wurde die Rolle der TKR bei Autoimmunerkrankungen hervorgehoben.
TKR wird in 20 verschiedene Gruppen unterteilt, abhängig von der Aminosäuresequenz und strukturellen Ähnlichkeiten. Die TAM-Familie ist eine Gruppe von TKR, zu der die Rezeptoren Tyro-3, Axl und Mer gehören, die an die Liganden Gas6 und das Protein S.
TAM spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Makrophagen und der Differenzierung von NK-Zellen.

Das TAM-System spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Regulation von Autoimmunerkrankungen. Studien haben gezeigt, dass Ratten, denen TAM-Rezeptoren fehlen, Autoimmunerkrankungen entwickeln. Es wurde auch gezeigt, dass die Konzentration von Gas6- und AxL-Rezeptoren mit Entzündungen korreliert.

Bei SLE-Patienten werden während des Krankheitsschübs steigende Plasmakonzentrationen von Gas 6 und Axl beobachtet. Bei adipösen Kindern korrelierte Gas6/TAM mit der Entwicklung einer Insulinresistenz.
ROR 1 gehört zu einer weiteren Gruppe von Tyrosinkinase-Rezeptoren (TKR). Tube1 wird in der Embryogenese exprimiert und ist an der Entwicklung von Nervenzellen, Lungen- und Knochengewebe beteiligt, wird aber bei gesunden Personen nach der Embryogenese nicht exprimiert.

ROR 1 ist ein stabiles Protein, das in mehreren Spezies exprimiert wird. TUBE 1 ist sowohl an der Differenzierung als auch an der Proliferation von Zellen beteiligt. Studien haben gezeigt, dass ROR 1 wird bei mehreren bösartigen Tumoren wie CLL, ALL und Prostatakrebs exprimiert (4). Die Rolle von ROR1 bei Autoimmunerkrankungen ist noch nicht geklärt.
Ziel
Ziel dieser Studie ist es, die Funktion und Expression der Tyrosinkinase-Rezeptoren (TKR) der Tam-Familie (Tyro-3, Axl, Mer) und ROR 1 auf B-Zellen bei Kindern mit Autoimmunerkrankungen wie Typ-I-Diabetes und rheumatoider Arthritis zu charakterisieren.

Die Ergebnisse werden ein besseres Verständnis der Rolle von TKR bei der Entstehung von Diabetes und rheumatoider Arthritis bei Kindern ermöglichen. Da es mehrere Medikamente für TCR gibt, können unsere Ergebnisse zu neuen Behandlungsstrategien für diese Gruppen beitragen.

Methode
Patientengruppe: Es werden 30 Patienten im Alter von 2-18 Jahren mit Typ-I-Diabetes oder rheumatoider Arthritis verwendet, 20 ml Blut werden im Zusammenhang mit der Aufnahme auf die Station oder Klinik entnommen.

Folgendes wird analysiert:
I.Expression von Axl, Tyr-3, Mer sowie ROR 1 in B-Zellen
Zur Untersuchung der Funktion, Aktivität und Signalwege werden wir B-Zellen von Patienten aufreinigen. Serum wird gespeichert. Die Expression von Axl, Tyr-3, Mer-l und ROR 1 wird mittels Durchflusszytometrie (Oberflächenrezeptoren), Western Blot (intrazelluläre Expression) und PCR (Genexpression) analysiert. Wir werden auch untersuchen, ob diese Rezeptoren in phosphorylierter (aktiver) oder nicht-phosphorylierter (inaktiver) Form mit ELISA vorliegen.

II.Signalwege im Zusammenhang mit der TAM-Familie und ROR 1 in B-Zellen
Signalwege, die an der TAM-Familie sowie an ROR 1 beteiligt sind, wie PI3K und Wnt, werden dann mit Western Blot und PCR
Prel-Ergebnissen analysiert
Prel-Ergebnisse Die Prel-Ergebnisse von 1 neu aufgetretenen Diabetikerpatienten (Pilotstudie) zeigen, dass B-Zellen aus dieser Familie ROR 1 exprimieren.

Ausdrucksformen der Familie Tam sind bisher nicht untersucht worden.
Bedeutung
Die Studie wird uns ein besseres Verständnis der Mechanismen vermitteln, die zu Autoimmunerkrankungen bei Kindern beitragen, wobei der Schwerpunkt auf Diabetes liegt und rheumatische Erkrankungen. Dieses Wissen kann für neue diagnostische Marker genutzt werden, um beispielsweise mit einem Bluttest zu sehen, welche Kinder ein Risiko haben, an Diabetes zu erkranken.

Außerdem kann die Behandlung von Diabetes und rheumatischen Erkrankungen verbessert werden.
Es gibt eine Reihe von TKR-hemmenden Medikamenten auf dem Markt, und einige von ihnen wurden zuvor zur Hemmung von Zellen bei Leukämien eingesetzt. Fällt das Ergebnis positiv aus, eröffnen sich neue Behandlungsmöglichkeiten für Kinder mit Typ-1-Diabetes und rheumatischen Erkrankungen. Dies wird zu einer verbesserten Diagnostik und Behandlung führen.

Forschungsleistungen

Datum der Entscheidung: 2015-05-19